武汉大学揭示长非编码RNA调控大脑皮层投射神经元分化新机制

近日，Protein & Cell 在线发表了武汉大学周严教授的研究成果：“Longnon-coding RNA LncKdm2b regulates cortical neuronal differentiation bycis-activating Kdm2b”，本研究鉴定了长非编码RNA-LncKdm2b在大脑皮层投射神经元分化中的作用和分子机制。

LncKdm2b从组蛋白修饰分子基因Kdm2b的启动子反向转录。应用组织原位杂交和报告基因小鼠，发现LncKdm2b和Kdm2b在发育中的大脑皮层瞬时高表达于早期分化的投射神经元。应用慢病毒敲低、反义寡核苷酸、poly（A）信号插入和基因敲除、nuclear run-on等方法，发现LncKdm2b在神经细胞和胚胎干细胞顺式调控Kdm2b的表达。LncKdm2b通过其5’端特定颈环结构招募RNA结合蛋白hnRNPAB，从而拉近Kdm2b的启动子和关键增强子T5，以维持Kdm2b的转录；增强子T5位于LncKdm2b的第二个内含子，敲除该增强子能显著下调Kdm2b的表达，而含有该区域的DNA片段能在发育中的大脑皮层特异驱动报告基因表达。进一步应用小鼠子宫内电穿孔和神经祖细胞体外培养和分化等技术，证实LncKdm2b通过Kdm2b维持大脑皮层投射神经元的正常分化和迁移。本研究首次发现KDM2B调节大脑皮层神经元分化，而且Kdm2b的表达受其反向转录的LncKdm2b正调控，并确定了相关分子机制；加深了对于大脑皮层发育过程中细胞命运决定的认识，特别是长非编码RNA的功能。

中科院生物物理所范祖森课题组近期的研究发现LncKdm2b在肠固有免疫细胞和胚胎干细胞中发挥反式转录调节作用，并具有重要的生理功能；但认为LncKdm2b不具有顺式调节Kdm2b表达的功能。其与周严课题组机制解释的差异有可能是细胞类型和方法学不同造成的。

近期多个lncRNA的研究也有类似表型和机制不一致的情况，其原因往往是很多研究并不能清晰地区分lncRNA转录过程、RNA转录产物或DNA顺式元件的功能。很多决定细胞命运的转录因子基因具有反向转录的lncRNA，而反向转录的临近lncRNA-lncRNA、lncRNA-mRNA甚至mRNA-mRNA对通常具有单向或双向调节的作用。这种相互调节作用很可能是发育和分化过程中，细胞命运转变和固化的重要转录调控方式。

据悉，本项研究的共同第一作者为武汉大学生命科学学院的李威博士和沈文琛博士，武汉大学医学研究院和人民医院的周严教授与刘颖博士为共同通讯作者。天津医科大学吴旭东教授课题组做出了重要贡献。

研究背景

大脑皮层是认知功能的物质基础，其功能单位-投射神经元（PN）形成六层的层次结构。小鼠大脑皮层的投射神经元来源于胚胎期的神经祖细胞（NPC），并以由内及外（inside-out）的方式逐层叠加。表观遗传学机制，如组蛋白修饰、DNA甲基化和RNA甲基化等在大脑皮层发育的细胞命运决定中发挥重要作用。与蛋白编码基因相比，长非编码RNA（lncRNA）在发育中的神经系统呈现时间和空间特异表达，但其功能及其作用方式尚不清楚。

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 来源：BioArt